Hyakkimaru es un hombre joven al que le faltan 48 partes de su cuerpo que fueron robadas por demonios como pago para que su padre, Kagemitsu Daigo, pudiera cumplir su deseo de gobernar sobre el país. Cuando Hyakkimaru nació, debido a las 48 partes que le faltaban, fue abandonado y arrojado a un río. Ahora ha crecido y las ha reemplazado por partes falsas para poder eliminar los 48 demonios que se apoderaron de su cuerpo y así recuperar las partes que le faltan. Durante esta travesía conocerá a un niño ladrón llamado Dororo, del que se hace amigo.